A háború kitöréséhez több ok vezetett. A két legfontosabb a rabszolgatartással kapcsolatos eltérő nézetek, illetve a két terület eltérő fejlődési helyzete. Az Egyesült Államokban az 1850-es években kiéleződtek az ellentétek, az északi területek termőföldjén kisbirtokos farmerek gazdálkodtak, a déli területeket rabszolgákkal műveltetett ültetvények jellemezték. Az eltérő gazdálkodási struktúrának hátterében az állt, hogy a déli területek elsősorban nyersanyagot termeltek (gyapot, dohány), az északi területek pedig ezzel szemben gyorsan városiasodtak, inkább az ipari termelés volt jellemző a mezőgazdaság helyett. Ennek köszönhetően dél egyre inkább elmaradt északkal szemben, politikai befolyásából is vesztett.
1860. novemberében Abraham Lincolnt választják meg elnöknek, akinek személye már előrevetíti a polgárháborús eseményeket. Az első republikánus elnök pályafutása során ugyanis végig élesen ellenezte a rabszolgaságot. Felismerte, hogy az amerikai gazdaság fejlődését hátráltatja a nagytömegű ingyenes élőmunka alkalmazása. Lincoln megválasztása előtt több déli állam azzal fenyegetőzött, hogy Lincoln megválasztása esetén kilép a szövetségből. A megválasztás után be is váltották ígéretüket. Dél-Karolina, Mississippi, Florida, Alabama, Georgia és Louisiana, illetve Texas egymást követően kiléptek az Egyesült Államokból. A déli államok 1861. február 9-én megalakították az Amerikai Konföderált Államokat, amelynek elnökévé Jefferson Davist választották.
A konföderációs csapatok április 12-én megostromolták a Sumter-erődöt. Az erőd bombázása egyik fél részéről sem követelt áldozatot, április 14-én, az őrség elvonulásakor azonban ketten is életüket veszítették egy véletlen robbanásban. Bár az ostrom idején sikerült elkerülni a komolyabb vérontást, a konfliktus mindkét fél számára ürügyet teremtett a háborúhoz. A háború négy éven át zajlott, az első periódusban a déliek erőfölénye volt tapasztalható a jóval fejlettebb északiakkal szemben. A fordulópont 1863-hoz, a gettysburgi csatához köthető. A polgárháború legnagyobb ütközetében, az északiak megállították Lee (a Konföderáció tábornoka) offenzíváját. Ezek után a harcok még két évig folytatódtak, Lee tábornok 1865. április 9-én Appomatox mellett kapitulált.
Ez volt a legnagyobb háború az amerikai történelemben, amelyet az Egyesült Államok földjén vívtak, illetve a hadtörténészek ezt tekintik az első modern háborúnak is. Itt jutott először komoly szerephez a távíró és a vasút, a géppuska, a páncélos csatahajók, az aknazár és a légi felderítés, s kiépítették a rendszeres orvosi szolgálatot.